晚期胰腺癌病人新希望：PARP抑制剂靶向治疗。胰腺癌晚期能活多久
上海嘉会国际医院肿瘤中心
胰腺癌号称癌中之王，足以说明它难治的程度。胰腺癌具有发病隐匿，不易发现，一旦发现，多数为晚期的特点，而且胰腺癌发病率在我国和全球范围仍在上升。晚期胰腺癌对药物治疗非常不敏感。近年来，靶向治疗及免疫治疗虽然在许多恶性肿瘤中都取得了可喜的成绩，但在胰腺癌中仍无令人满意的结果。在治疗下，胰腺癌晚期能活多久？晚期胰腺癌仍以化疗为主，目前主打一线方案纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨及FOLFIRINOX一线治疗胰腺癌的中位无进展生存（FPS）分别只有5.5和6.4个月，中位总生存分别为8.5和11.1个月。一线化疗进展后无标准的二线治疗方案。因此，一线化疗后无进展的患者，通过合适的维持治疗，延长病人的无疾病进展生存尤其重要。
肿瘤细胞发生DNA损伤时，可以通过两条途径进行修复：1）PARP途径：PARP（Poly ADP-ribose Polymerase，聚ADP核糖聚合酶）与DNA损伤位点结合，募集DNA修复蛋白修复DNA损伤。2）同源重组修复。BRCA1和BRCA2蛋白在同源重组修复中起到重要作用。当肿瘤细胞以上两条修复途径都存在缺陷时，肿瘤细胞会累及越来越多的DNA损伤，最后死亡。
PARP抑制剂能与PARP1或PARP2结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落。从而导致DNA复制叉停止和DNA复制无法顺利进行。因此，PARP抑制剂理论上对存在胚系BRCA突变的恶性肿瘤有效。目前PARP抑制剂在卵巢癌和乳腺癌肿瘤中均取得了成功。在胰腺癌的病人中，有4-7%的病人含有BRCA基因突变。
2019年6月2日在ASCO会议上和新英格兰杂志（NEngl J Med）上同步报道了POLO研究结果。该研究为一项III期随机双盲安慰剂对照研究。旨在评价PARP抑制剂奥拉帕利在携带BRCA1或BRCA2胚系基因突变的转移性胰腺癌病人中的维持治疗效果。入组的病人需经过至少4个月的一线含铂方案化疗后无进展，且携带BRCA1或BRCA2胚系基因突变，以3:2的比例分配至口服奥拉帕利组或口服安慰剂组。
在3315例接受筛选的晚期胰腺癌病人中，有247例（7.5%）的病人携带BRCA基因突变。其中154例经过一线化疗后无进展的病人进行随机分组，奥拉帕利组和安慰剂组分别为92例和62例。主要研究终点无疾病进展生存显示，口服奥拉帕利的病人无疾病进展生存明显比安慰剂组明显延长（7.4月 VS. 3.8月）。如果加上一线化疗的时间，奥拉帕利组病人的无疾病进展生存超过1年（这里去除了BRCA突变阴性和一线化疗4个月内进展的病人）。在生存数据成熟度为46%的中期分析提示，两组间总生存无显著差异（18.9月 VS. 18.1月），最终的生存数据，计划于数据成熟度69%时进行统计。目前的生存数据两组间无显著差异，可能受到疾病进展后的后续治疗的影响。比如，接受安慰剂治疗的病人在疾病进展后，有15%的病人接受了PARP抑制剂的治疗。健康相关的生活质量方面两组间无显著性差异。不良事件方面，3级及3级以上不良事件在奥拉帕利组高于安慰剂组（40% VS 23%）。主要的3级及以上不良事件为：贫血、乏力、食欲下降、呕吐、腹痛、关节痛。不良事件的发生情况与奥拉帕利在其他肿瘤中的临床研究相似。
总之，奥拉帕利维持治疗能明显延长含铂方案一线化疗后无进展且携带BRCA基因突变的晚期胰腺癌病人的无疾病进展生存。并且维持治疗未降低病人的生活质量。该研究结果将开启晚期胰腺癌病人真正意义的靶向治疗时代，为BRCA基因突变的胰腺癌病人带来新希望。
专家介绍
蒋京伟医生2007年毕业于复旦大学，获临床医学硕士学位，2017年获复旦大学肿瘤学临床医学博士学位。加入嘉会前，蒋医生在复旦大学附属华山医院肿瘤科工作11年，历任肿瘤科住院医师、主治医师，2015年晋升为副主任医师、副教授。蒋医生主要从事恶性实体肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及血管介入治疗，在肺癌、结直肠癌、胃癌、原发及转移性肝癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、乳腺癌等实体肿瘤的综合治疗方面积累了一定的经验；能够开展静脉输液港（PORT）植入术；获得了上海市医学会认证的恶性肿瘤三、四级综合介入诊疗技术资质。蒋医生遵循以临床研究证据为基础的综合诊疗理念（循证医学）和以基因检测为基础的精准化个体诊疗理念，并注重肿瘤病人的人文关怀。
科研方面，蒋医生致力于恶性肿瘤的循证医学和肿瘤免疫调控机制的相关研究，主持过国家自然科学基金青年项目，并参与了多项国家自然科学基金面上项目，获得过首届上海市青年医师培养计划及华山医院"华菁奖（优秀主治医师人才奖励计划）"等人才项目的资助。他以第一作者身份在美国Journalof Thoracic Oncology、LungCancer等杂志上发表同行评论SCI论文10余篇，权威和核心论文（中文）数篇。有3篇SCI论文先后被美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国胸科医师协会（ACCP）等国际著名医学会作为制定4个临床实践指南或共识的依据。为美国Journalof Cancer、Lung Cancer、ThoracicCancer等杂志的特约审稿专家。
蒋医生现为中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员、中华医学会会员、上海市抗癌协会第一届实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会血管通路专家委会委员。
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