晚期胰腺癌终于迎来靶向药！基因检测助你战胜癌王

小拓讲基因

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2019年12月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Lynparza（中文名：利普卓，通用名：奥拉帕利），用于接受一线铂类化疗后至少16周后病情无进展、且携带胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者的一线维持单药治疗。

PARP抑制剂：不只是卵巢癌和乳腺癌

从这条获批信息我们可以提取到两个关键词，奥拉帕利和BRCA突变。

奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，目前已获批用于治疗卵巢癌、乳腺癌的多个适应症。

著名的BRCA突变常发生在卵巢癌和乳腺癌中，携带BRCA突变的女性发生卵巢癌和乳腺癌的风险比普通人群要高出约11-62倍。

而这次，奥拉帕利获批的是胰腺癌。

胰腺癌俗称癌中之王，预后极差，大多数原发肿瘤被诊断出来时已经发生转移，整体五年生存率为所有癌种中最低，仅为8.5%！据国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据：2015年中国胰腺癌发生病例为9.2万人，死亡病例数为8.1万人，位居恶性肿瘤发病率和死亡率的第10位和第6位。太多名人死于胰腺癌，乔布斯、沈殿霞、帕瓦罗蒂、卡斯特罗等等，胰腺癌确实是令人闻风丧胆的癌王！

实际上，约4-7%的胰腺癌患者也会携带BRCA1或BRCA2胚系突变1。因此针对BRCA突变的PARP抑制剂理论上也会对胰腺癌产生疗效。本次的FDA获批是基于著名的POLO III期临床研究试验结果。

POLO试验是PARP抑制剂在BRCA突变的转移性胰腺癌中首个取得阳性结果的III期临床试验，评估了奥拉帕利在携带BRCA胚系突变的转移性胰腺癌患者中作为一线维持治疗的疗效。将154例接受一线铂类化疗后疾病未发生进展的转移性胰腺癌患者按3：2比例随机分组到奥拉帕利片剂(300mg bid)维持治疗组(O)或安慰剂组(P)。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。

结果显示，奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的PFS（7.4个月vs 3.8个月），其疾病进展和死亡风险降低了47%（HR=0.53）。

图1. 主要研究终点PFS

1年PFS率和2年PFS率均为安慰剂组的2倍以上：

1年PFS率：34% vs 15%

2年PFS率：22% vs 10%

图2. 不同时间点的PFS率

另外，奥拉帕利组的客观缓解率（ORR）为23.1%，而安慰剂组仅为11.5%，其中两名接受奥拉帕利治疗的患者完全缓解。

在分子靶向药物、免疫药物的研发与临床应用如火如荼的今天，胰腺癌靶向治疗还是步履维艰，进展缓慢。在国内多年来的主流治疗方案就是以吉西他滨为基础的化疗药组合。POLO试验结果表明，奥拉帕利在患者接受一线含铂化疗疾病未进展的情况下维持使用，可以显著推迟疾病进展或死亡，提升可接受二线治疗的患者比例，这是20多年来胰腺癌药物治疗的重大突破，为广发胰腺癌患者带来了新的希望！

早在2018年10月16日，美国FDA就授予了奥拉帕利治疗胰腺癌的孤儿药认定。而在2019年12月30日，FDA正式批准了奥拉帕利用于BRCA突变的转移性胰腺癌的一线维持治疗。并且奥拉帕利刚刚在2019年11月底被纳入医保目录，药价降幅60%左右，大大降低了卵巢癌和胰腺癌患者的经济负担，可谓喜大普奔！

胰腺癌相关遗传基因：不止BRCA1和BRCA2

与乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等相似，胰腺癌也是遗传性较高的肿瘤，除了BRCA1/2以外，已经陆续发现不少基因的突变也会增加发生胰腺癌的风险：

因此《NCCN临床实践指南：胰腺癌（2020.V1）》推荐10，胰腺癌患者应在确诊时进行以下这些基因的胚系突变检测，无论家族史和年龄：BRCA1/2，PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM, TP53等。《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版）》中也见同样的建议11。

预防癌王、打败癌王，基因检测帮到你

既然明确了与遗传性胰腺癌相关的基因，以及BRCA1/2基因胚系突变与奥拉帕利药物疗效相关，那么相关的基因检测势在必行，并且目前临床上也普遍采用多基因检测技术来评估有家族史人群的肿瘤遗传风险，以及铂类药物、PARP抑制剂的疗效。

拓普基因普姿妍®-同源重组缺陷（HRD）69基因检测产品，包含BRCA1、BRCA2等56个同源重组通路相关基因及28个肿瘤遗传相关基因，并结合基因组不稳定HRD评分，综合评估铂类化疗药物、PARP抑制剂疗效，并提供乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、前列腺癌等多个遗传易感肿瘤的风险评估，更贴合临床需求。（戳这了解更多）

目前FDA已批准了尼拉帕利用于治疗同源重组缺陷（HRD）阳性、已接受过≥3种化疗方案的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，PARP抑制剂的疗效生物标记物已经从BRCA1/2基因扩展到HRD阳性了。相信在不久的未来，胰腺癌中同源重组通路相关基因与PARP抑制剂疗效的临床试验研究结果将会扩大使用PARP抑制剂的胰腺癌受益人群。

参考文献：

1. Friedenson B. BRCA1 and BRCA2 pathways and the risk of cancers other than breast or ovarian. MedGenMed. 2005;7(2):60. Published 2005 Jun 29.

2. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119:1447-1453.

3. van Lier MG, Wagner A, Mathus-Vliegen EM, et al. High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and surveillance recommendations. Am J Gastroenterol 2010;105:1258-1264; author reply 1265.

4. de Snoo FA, Bishop DT, Bergman W, et al. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16-Leiden)-positive melanoma families. Clin Cancer Res 2008;14:7151-7157.

5. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma associated with a specific 19 deletion of p16 (p16-Leiden). Int J Cancer 2000;87:809-811.

6. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA 2009;302:1790-1795.

7. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol 2012;30:958-964.

8.  Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al. The incidence of pancreatic cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 2012;107:2005-2009.

9. van Asperen CJ, Brohet RM, Meijers-Heijboer EJ, et al. Cancer risks in BRCA2 families: estimates for sites other than breast and ovary. J Med Genet 2005;42:711-719.

10. NCCN Guidelines：Genetic/Familial High-Risk Assessment Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 1.2020

11. 吴焕文等，基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版），中国病理学杂志

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