这个乳腺癌突变基因还能导致前列腺癌和胰腺癌？乳腺癌资讯
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乳腺癌一周资讯第18期，BRCA不仅会让女性患上乳腺癌、卵巢癌，男性带上这个基因突变也会遭殃！
本周提要
你该改名了，BRCA不仅仅和乳腺癌有关！
你被选中了，高风险女性应接受更多筛查！
你很有前途，22种标志物有望提示乳腺癌！
01
你该改名了，BRCA不仅仅和乳腺癌有关！
BRCA基因突变，顾名思义与乳腺癌（breast cancer）有关，同时这一基因也被认为是遗传性乳腺和卵巢综合征（HBOC）的原因。然而，实际上这一基因突变不仅会给女性带来乳腺癌和卵巢癌的风险，同样可能影响男性，导致前列腺癌和胰腺癌的发病风险增加。因此，最近发表在Nature上的评论认为：是时候改名了！
图 1 BRCA基因的发现者Mary-Claire King
评论认为可以将HBOC改名为King综合征，因为Mary-Claire King在上个世纪70年代首次认识到单个基因就能解释一些患者的遗传性乳腺癌和卵巢癌；1990年，她和同事们一起确定了BRCA1基因的位置。她长期倡导BRCA1/2基因的检查，截至目前已经有数十万人接受了这一检测，许多人因为检测到了这一基因突变得以预防性地进行乳腺和卵巢切除，避免癌症的命运。世界上估计还有至少1900万名这一基因突变的携带者。
然而，在目前人们的认知中，这一基因似乎只与女性有关，仅会引起乳腺癌和卵巢癌。为了打破这种想法，研究中举了一名男性前列腺癌的例子，这名男性原本已经因为前列腺癌疼痛到无法行走，甚至已经走投无路准备接受临终关怀了。然而，一次对于BRCA基因的检测改变了他的命运，由于其携带有BRCA2基因，因此他开始接受了针对这一基因突变的治疗。仅仅数周之后，原本奄奄一息的他居然就能去打高尔夫球了！而此前根本没有人会想到给一个前列腺癌患者检测一种导致乳腺癌和卵巢癌的基因突变。
图 2 Henry T Lynch命名了Lynch综合征
这种改变并非没有先例， Lynch综合征原本就叫遗传性非息肉病性结直肠癌综合征（HNPCC），但实际上Lynch综合征也与发生子宫内膜癌、胃癌和某些膀胱癌有关。遗传性弥漫性胃癌综合征（HDGC）其实还和乳腺小叶癌以及儿童先天畸形有关。评论认为，如果能将HPOC重新命名为King综合征，能够打破人们思维定势，拯救更多的生命。
目前，已经有针对BRCA基因突变的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗前列腺癌、胰腺癌的临床试验出现——但如果我们都不知道BRCA和它们的关系，怎么会想到如此治疗呢？
02
你被选中了，高风险女性应接受更多筛查！
乳腺密度是指乳房X线摄影中乳腺实质相对于脂肪组织的比例，乳腺较为致密的女性患乳腺癌的风险较大。最近的研究讨论了在发现女性为致密型乳腺之后增加额外检查对于预防乳腺癌的发生，出现假阳性结果或不必要进一步活检的危害以及相应成本的问题。结果认为，对于高风险的女性提供额外的检查能够带来获益，但如何选择适当的患者仍然困难重重。
图 3 C和D被认为是致密型乳腺
研究前瞻性地纳入了638856名40-74岁的女性，涉及超过169万张乳房X线摄影照片，根据BI-RADS系统评估其乳房，判断其乳房密度并估算了这些女性乳腺癌监测联合会（BCSC）的标准5年乳腺癌风险水平。研究探索了参与者在接受筛查12个月内出现的IIB期或以上的晚期乳腺癌、乳腺癌发病率和额外检查的讨论成本。
结果显示，致密型乳腺的女性占所有接受筛查女性的47.0%，占所有晚期乳腺癌女性的60.0%。34.5%的致密性乳腺女性晚期乳腺癌的发病率并不足以被认为很高，但占所有筛查6.0%的乳腺异质致密（图3C）女性的5年乳腺癌风险为2.5%或更高，占所有筛查6.5%的乳腺极度致密（图3D）女性的5年乳腺癌风险为1.0%或更高。BCSC 5年乳腺癌高风险女性占所有筛查女性的12.5%，占所有晚期乳腺癌女性的27.1%。
研究发现，基于乳腺密度+乳腺癌风险评估给出相应的额外筛查建议能够最有效率地检测出可能的乳腺癌，在乳腺异质致密且5年的乳腺癌风险低于1.67%的女性中，若未进行额外筛查，错误地短期随访的概率较高。
表 1 不同亚组女性早期/晚期乳腺癌的发病率
同时发表的评论指出，乳腺密度对于后续的筛查肯定有参考价值，但仍然需要结合相关的风险筛查手段进行讨论，以选择最佳的筛查策略。不过，评论也指出，现实生活并不是一项研究，在讨论之后其实仍然会有很多人不接受建议，不接受额外的筛查。同时，研究也无法确定把讨论是否需要筛查的几分钟时间用于其他方面是否会更有价值。这一系列的因素使得致密型乳腺女性的额外筛查策略依然扑朔迷离。
03
你很有前途，22种标志物有望提示乳腺癌！
乳腺癌的风险与月经生育史、家族遗传史、绝经后体重增加、激素替代治疗等有关，这些信息在乳腺癌的筛查和风险评估中都有重要的作用，但似乎从来没有听说过一种乳腺癌的肿瘤标志物，相关的研究也互相矛盾。最近来自中国的研究则基于基因组学和蛋白质组学数据提出了22种候选的蛋白，未来或能作为乳腺癌的生物标志物使用。
这项研究使用了乳腺癌联盟（BCAC）的数据，评估了超过1400个循环蛋白与乳腺癌风险之间的关系，共纳入了超过12万个病例以及超过10万名对照组的数据。研究使用了蛋白数量性状位点（pQTL）分析的方法首先确定了56种与乳腺癌风险显著相关的蛋白。随后的研究则发现，其中有32种蛋白的水平会受到临近的乳腺癌易感基因位点突变的影响。
在这些蛋白中，诸如胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体1和其他一些膜受体蛋白（OR 0.82-1.18, P 6.96×10-4-3.28×10-8），与胰岛素抵抗和雌激素受体信号通路有关，也有一些蛋白与酒精和脂质代谢、蛋白质水解、细胞凋亡、免疫调节以及细胞运动和增殖有关。研究进一步使用了来自UK BioBank的数据尝试重复这些发现。结果显示，有22种蛋白获得了与之前一致的结果（P <0.05）。
表 2 22种可能的生物标志物
研究人员指出，过去的观察性研究中已经报道了几种蛋白与乳腺癌的风险有关，但这些研究可能会受到混杂因素、样本量等限制，导致这些研究的结果并不一致。在这次的研究中则通过多种方法确定了22种可能的生物标志物。在未来，通过进一步的重复和验证，或许其中真的会出现能够预测乳腺癌的肿瘤标志物！
参考文献
[1] Pritchard CC.New name for breast-cancer syndrome could help to save lives. Nature. 2019 Jul;571(7763):27-29. doi: 10.1038/d41586-019-02015-7.
[2] Roxanne Nelson. New Name of King Syndrome for Hereditary BRCA Mutations. Medscape. July 3, 2019. Accessed at: https://www.medscape.com/viewarticle/915217 on 2019-07-07.
[3] Kerlikowske K, Sprague BL, Tosteson ANA, et al. Strategies to Identify Women at High Risk of Advanced Breast Cancer During Routine Screening for Discussion of Supplemental Imaging. JAMA Intern Med. 2019 Jul 1. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.1758.
[4] Richman IB, Busch SH. Advising Women About Supplemental Screening After Dense Breast Notification: Still No Easy Answers. JAMA Intern Med. 2019 Jul 1. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.1737.
[5] Shu X, Bao J, Wu L, et al. Evaluation of Associations between Genetically Predicted Circulating Protein Biomarkers and Breast Cancer Risk. Int J Cancer. 2019 Jul 2. doi: 10.1002/ijc.32542.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：鲸鱼
：Sharon
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